Oι παρενέργειες των φαρμάκων (Adverse Drug Reactions, ADR) 4η αιτία θανάτου στις ΗΠΑ
Τι ορίζει ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ως ADR
Σύμφωνα με τον ορισμό του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) που καθιερώθηκε το 1972, η ADR μπορεί να οριστεί ως «μια απάντηση σε ένα φάρμακο που είναι επιβλαβές και ακούσιο και εμφανίζεται σε δόσεις που συνήθως χρησιμοποιούνται στον άνθρωπο για την προφύλαξη, τη διάγνωση ή τη θεραπεία ασθενειών , ή για τις τροποποιήσεις της φυσιολογικής λειτουργίας »(International Drug Monitoring: The Role of National Centers, 1972).
Τι ορίζει ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ως ADR
Σύμφωνα με τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA), «ADR είναι κάθε δυσάρεστο ιατρικό περιστατικό σε ασθενή ή σε κλινική δοκιμή που χορηγείται φαρμακευτικό προϊόν και το οποίο δεν έχει απαραίτητα αιτιώδη σχέση με αυτήν τη θεραπεία».
Η υπόδειξη της Ευρωπαϊκής Ένωσης
Ωστόσο, το 2010 η Ευρωπαϊκή Ένωση δήλωσε ότι ο ορισμός ADR θα πρέπει επίσης να περιλαμβάνει λάθη φαρμάκων και χρήσεις εκτός ετικέτας και ότι πρέπει να υπάρχει τουλάχιστον μια εύλογη πιθανότητα αιτιώδους σχέσης μεταξύ φαρμάκου και αντίδρασης (ΟΔΗΓΙΑ 2010/84/ΕΕ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΑΚΗΣ ΚΟΙΝΟΒΟΥΛΙΟ ΚΑΙ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ της 15ης Δεκεμβρίου 2010).
Σύμφωνα με την Ομοσπονδιακή Υπηρεσία Φαρμάκων (FDA), το ADR είναι «Κάθε βλαβερό, ακούσιο και ανεπιθύμητο αποτέλεσμα ενός φαρμάκου, το οποίο εμφανίζεται σε δόσεις που χρησιμοποιούνται σε ανθρώπους για προφύλαξη, διάγνωση ή θεραπεία. Αυτό αποκλείει θεραπευτικές αποτυχίες, σκόπιμη και τυχαία δηλητηρίαση και κατάχρηση ναρκωτικών.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες προκαλούνται από πολλαπλούς μηχανισμούς και πράγματι διακρίνουμε τώρα δύο κύριους τύπους ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων με πιθανές επιπτώσεις στη θεραπευτική αντιμετώπιση.
ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΥΠΟΥ Α. – ΔΟΣΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΕΣ
Αντιδράσεις που σχετίζονται με τη δόση (Τύπου Α αντιδράσεις) που προκαλείται από υπερδοσολογία του φαρμάκου και έχει ως αποτέλεσμα είτε τοξικές επιδράσεις είτε παρενέργειες.
Αυτός ο τύπος ADR είναι προβλέψιμος και σχετίζεται με τη φαρμακοδυναμική και τη φαρμακοκινητική του φαρμάκου και συνήθως σχετίζεται με πιο ήπιες επιδράσεις και συνεπώς με χαμηλότερη θνησιμότητα.
Τόσο οι φαρμακοκινητικές όσο και οι φαρμακοδυναμικές ιδιότητες σχετίζονται με τις πρωτεΐνες ενζύμων και επομένως μπορεί να εξαρτώνται από τη γενετική.
Ο ρόλος της φαρμακογονιδιωματικής
Η Φαρμακογονιδιωματική, ασχολείται με παραλλαγές και μεταλλάξεις που σχετίζονται με το μεταβολισμό των φαρμάκων και στοχεύει στη θεραπεία και την πρόληψη πολλών ADR. Η πιο σχετική κλινική εφαρμογή της Φαρμακογενετικής είναι η αντικαρκινική χημειοθεραπεία και η αντιαιμοπεταλιακή αγωγή.
ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΥΠΟΥ Β. – ΙΔΙΟΣΥΓΚΡΑΣΙΑΚΕΣ
Αυτός ο τύπος ανεπιθύμητων ενεργειών είναι σπάνιος και στην αρχή θεωρήθηκε απρόβλεπτος.
Ωστόσο, συστηματικές γενετικές/ γονιδιωματικές μελέτες αποκάλυψαν τον καθοριστικό ρόλο γονιδίων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό των φαρμάκων, τις φλεγμονώδεις διεργασίες και την ανοσοαπόκριση.
Τυπικά, οξειδωτικά στάδια που καταλύονται από CYPs και άλλα οξειδοαναγωγικά ένζυμα δημιουργούν αντιδραστικά ενδιάμεσα φάρμακα σε μια διαδικασία που παράγει επίσης ROS(reactive oxygen species ), όπως υπεροξείδια και ρίζες υδροξυλίου.
Μια σειρά ενζύμων (π.χ. αυτά που περιλαμβάνουν αντιδράσεις γλουταθειόνης (GSH)) καθιστά αυτά τα μόρια ROS ανενεργά, προστατεύοντας έτσι τα κύτταρα.
Οι αντιδράσεις ROS καταλήγουν σε οξειδωτική βλάβη των κυττάρων, επηρεάζοντας τα μιτοχόνδρια και προκαλώντας φλεγμονή.
Επιπλέον, τα αντιδραστικά ενδιάμεσα φάρμακα μπορούν να συνδεθούν ομοιοπολικά με πρωτεΐνες και άλλα συστατικά των κυττάρων για να διεγείρουν μια ανοσοαπόκριση, με ειδικά αλληλόμορφα HLA να εμπλέκονται σε ορισμένα φάρμακα.
Από την άλλη πλευρά, ο μεταβολισμός των φαρμάκων μπορεί επίσης να προστατεύσει από τα IDRs καθιστώντας το φάρμακο αδρανές.
Το παράδειγμα της σουλφαμεθοξαζόλης
Για παράδειγμα, η σουλφαμεθοξαζόλη μπορεί να προκαλέσει δερματικό εξάνθημα που περιορίζει τη δόση, ένα IDR που επιδεινώνεται σε ασθενείς με HIV/AIDS, πιθανώς λόγω εξάντλησης της GSH.
Η σουλφαμεθοξαζόλη είτε απενεργοποιείται από τα NAT1 και NAT2, είτε μετατρέπεται σε αντιδραστικό ενδιάμεσο με το CYP2C9, παράγοντας περαιτέρω ROS που αντισταθμίζεται με αποτοξίνωση που προκαλείται από GSH.
Τα αλληλόμορφα NAT1 *10 και *11 αντιπροσωπεύουν παραλλαγές ωφέλιμης λειτουργίας που παρέχουν προστασία έναντι σουλφαμεθοξαζόλης IDR.Μη σχετιζόμενες με τη δόση ή ιδιοσυγκρασιακές αντιδράσεις (αντιδράσεις τύπου Β), λιγότερο συχνές από τις αντιδράσεις που σχετίζονται με τη δόση, γενικά θεωρούνται απρόβλεπτες.
Μπορούν να προκληθούν από διαφορετικούς μηχανισμούς, που συχνά σχετίζονται με γενετικές καταστάσεις.
Πιθανά παραδείγματα
Πιθανά παραδείγματα είναι κακοήθης υπερθερμία, πορφυρία, ανεπάρκεια φωσφορικής αφυδρογονάσης γλυκόζης 6 ή ηπατική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα.
Τα αίτια των ανεπιθύμητων ενεργειών που δεν σχετίζονται με τη δόση δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητά.
Οι ADR μπορεί να προκληθούν από μεταβαλλόμενη φαρμακοκινητική, λόγω αλλαγής απορρόφησης ή μεταβολισμού, αλλά και από μεταβαλλόμενες φαρμακοδυναμικές ιδιότητες, όπως η αλλοίωση του υποδοχέα στόχου ή η οδός του ή η σύνδεση με ανεπιθύμητους υποδοχείς.Επίσης, για ADR που δεν σχετίζονται με τη δόση, τόσο οι φαρμακοκινητικές όσο και οι φαρμακοδυναμικές ιδιότητες σχετίζονται με τις πρωτεΐνες ενζύμων, ανάλογα με τη γενετική.
* Ο Δρ. Δημήτριος Καλημέρης είναι καθηγητής βιοτεχνολογίας, ενώ κατέχει μεταπτυχιακές σπουδές στη βιοηθική και μεταδιδακτορικές σπουδές στη φαρμακογονιδιωματική
Τι ορίζει ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ως ADR
Σύμφωνα με τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA), «ADR είναι κάθε δυσάρεστο ιατρικό περιστατικό σε ασθενή ή σε κλινική δοκιμή που χορηγείται φαρμακευτικό προϊόν και το οποίο δεν έχει απαραίτητα αιτιώδη σχέση με αυτήν τη θεραπεία».
Η υπόδειξη της Ευρωπαϊκής Ένωσης
Ωστόσο, το 2010 η Ευρωπαϊκή Ένωση δήλωσε ότι ο ορισμός ADR θα πρέπει επίσης να περιλαμβάνει λάθη φαρμάκων και χρήσεις εκτός ετικέτας και ότι πρέπει να υπάρχει τουλάχιστον μια εύλογη πιθανότητα αιτιώδους σχέσης μεταξύ φαρμάκου και αντίδρασης (ΟΔΗΓΙΑ 2010/84/ΕΕ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΑΚΗΣ ΚΟΙΝΟΒΟΥΛΙΟ ΚΑΙ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ της 15ης Δεκεμβρίου 2010).
Σύμφωνα με την Ομοσπονδιακή Υπηρεσία Φαρμάκων (FDA), το ADR είναι «Κάθε βλαβερό, ακούσιο και ανεπιθύμητο αποτέλεσμα ενός φαρμάκου, το οποίο εμφανίζεται σε δόσεις που χρησιμοποιούνται σε ανθρώπους για προφύλαξη, διάγνωση ή θεραπεία. Αυτό αποκλείει θεραπευτικές αποτυχίες, σκόπιμη και τυχαία δηλητηρίαση και κατάχρηση ναρκωτικών.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες προκαλούνται από πολλαπλούς μηχανισμούς και πράγματι διακρίνουμε τώρα δύο κύριους τύπους ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων με πιθανές επιπτώσεις στη θεραπευτική αντιμετώπιση.
ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΥΠΟΥ Α. – ΔΟΣΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΕΣ
Αντιδράσεις που σχετίζονται με τη δόση (Τύπου Α αντιδράσεις) που προκαλείται από υπερδοσολογία του φαρμάκου και έχει ως αποτέλεσμα είτε τοξικές επιδράσεις είτε παρενέργειες.
Αυτός ο τύπος ADR είναι προβλέψιμος και σχετίζεται με τη φαρμακοδυναμική και τη φαρμακοκινητική του φαρμάκου και συνήθως σχετίζεται με πιο ήπιες επιδράσεις και συνεπώς με χαμηλότερη θνησιμότητα.
Τόσο οι φαρμακοκινητικές όσο και οι φαρμακοδυναμικές ιδιότητες σχετίζονται με τις πρωτεΐνες ενζύμων και επομένως μπορεί να εξαρτώνται από τη γενετική.
Ο ρόλος της φαρμακογονιδιωματικής
Η Φαρμακογονιδιωματική, ασχολείται με παραλλαγές και μεταλλάξεις που σχετίζονται με το μεταβολισμό των φαρμάκων και στοχεύει στη θεραπεία και την πρόληψη πολλών ADR. Η πιο σχετική κλινική εφαρμογή της Φαρμακογενετικής είναι η αντικαρκινική χημειοθεραπεία και η αντιαιμοπεταλιακή αγωγή.
ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΥΠΟΥ Β. – ΙΔΙΟΣΥΓΚΡΑΣΙΑΚΕΣ
Αυτός ο τύπος ανεπιθύμητων ενεργειών είναι σπάνιος και στην αρχή θεωρήθηκε απρόβλεπτος.
Ωστόσο, συστηματικές γενετικές/ γονιδιωματικές μελέτες αποκάλυψαν τον καθοριστικό ρόλο γονιδίων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό των φαρμάκων, τις φλεγμονώδεις διεργασίες και την ανοσοαπόκριση.
Τυπικά, οξειδωτικά στάδια που καταλύονται από CYPs και άλλα οξειδοαναγωγικά ένζυμα δημιουργούν αντιδραστικά ενδιάμεσα φάρμακα σε μια διαδικασία που παράγει επίσης ROS(reactive oxygen species ), όπως υπεροξείδια και ρίζες υδροξυλίου.
Μια σειρά ενζύμων (π.χ. αυτά που περιλαμβάνουν αντιδράσεις γλουταθειόνης (GSH)) καθιστά αυτά τα μόρια ROS ανενεργά, προστατεύοντας έτσι τα κύτταρα.
Οι αντιδράσεις ROS καταλήγουν σε οξειδωτική βλάβη των κυττάρων, επηρεάζοντας τα μιτοχόνδρια και προκαλώντας φλεγμονή.
Επιπλέον, τα αντιδραστικά ενδιάμεσα φάρμακα μπορούν να συνδεθούν ομοιοπολικά με πρωτεΐνες και άλλα συστατικά των κυττάρων για να διεγείρουν μια ανοσοαπόκριση, με ειδικά αλληλόμορφα HLA να εμπλέκονται σε ορισμένα φάρμακα.
Από την άλλη πλευρά, ο μεταβολισμός των φαρμάκων μπορεί επίσης να προστατεύσει από τα IDRs καθιστώντας το φάρμακο αδρανές.
Το παράδειγμα της σουλφαμεθοξαζόλης
Για παράδειγμα, η σουλφαμεθοξαζόλη μπορεί να προκαλέσει δερματικό εξάνθημα που περιορίζει τη δόση, ένα IDR που επιδεινώνεται σε ασθενείς με HIV/AIDS, πιθανώς λόγω εξάντλησης της GSH.
Η σουλφαμεθοξαζόλη είτε απενεργοποιείται από τα NAT1 και NAT2, είτε μετατρέπεται σε αντιδραστικό ενδιάμεσο με το CYP2C9, παράγοντας περαιτέρω ROS που αντισταθμίζεται με αποτοξίνωση που προκαλείται από GSH.
Τα αλληλόμορφα NAT1 *10 και *11 αντιπροσωπεύουν παραλλαγές ωφέλιμης λειτουργίας που παρέχουν προστασία έναντι σουλφαμεθοξαζόλης IDR.Μη σχετιζόμενες με τη δόση ή ιδιοσυγκρασιακές αντιδράσεις (αντιδράσεις τύπου Β), λιγότερο συχνές από τις αντιδράσεις που σχετίζονται με τη δόση, γενικά θεωρούνται απρόβλεπτες.
Μπορούν να προκληθούν από διαφορετικούς μηχανισμούς, που συχνά σχετίζονται με γενετικές καταστάσεις.
Πιθανά παραδείγματα
Πιθανά παραδείγματα είναι κακοήθης υπερθερμία, πορφυρία, ανεπάρκεια φωσφορικής αφυδρογονάσης γλυκόζης 6 ή ηπατική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα.
Τα αίτια των ανεπιθύμητων ενεργειών που δεν σχετίζονται με τη δόση δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητά.
Οι ADR μπορεί να προκληθούν από μεταβαλλόμενη φαρμακοκινητική, λόγω αλλαγής απορρόφησης ή μεταβολισμού, αλλά και από μεταβαλλόμενες φαρμακοδυναμικές ιδιότητες, όπως η αλλοίωση του υποδοχέα στόχου ή η οδός του ή η σύνδεση με ανεπιθύμητους υποδοχείς.Επίσης, για ADR που δεν σχετίζονται με τη δόση, τόσο οι φαρμακοκινητικές όσο και οι φαρμακοδυναμικές ιδιότητες σχετίζονται με τις πρωτεΐνες ενζύμων, ανάλογα με τη γενετική.
* Ο Δρ. Δημήτριος Καλημέρης είναι καθηγητής βιοτεχνολογίας, ενώ κατέχει μεταπτυχιακές σπουδές στη βιοηθική και μεταδιδακτορικές σπουδές στη φαρμακογονιδιωματική
