Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος αναδύεται ως μία από τις σημαντικότερες ιατρικές προκλήσεις των επόμενων ετών. Τα τελευταία χρόνια έχει σημειωθεί εντυπωσιακή πρόοδος στην κατανόηση της φυσικής ιστορίας, της αιτιολογίας, της παθογένειας και της θεραπευτικής προσέγγισης αυτής της ευρέος κλινικού φάσματος ηπατοπάθειας. Η πλειονότητα των ασθενών παραμένει ασυμπτωματική ή εμφανίζει ελάχιστα συμπτώματα, με αποτέλεσμα η νόσος να αποκαλύπτεται συχνά τυχαία κατά τη διάρκεια βιοχημικού ή απεικονιστικού ελέγχου ρουτίνας.

Για την τεκμηρίωση της διάγνωσης απαιτείται η αποχή από την κατανάλωση αλκοόλ σε ποσότητα που υπερβαίνει τα ασφαλή όρια, δηλαδή τρεις μονάδες ημερησίως για τους άνδρες και δύο μονάδες για τις γυναίκες.


Επιδημιολογικά δεδομένα και εξάπλωση της νόσου

Η έλλειψη ειδικού ορολογικού δείκτη και η απουσία συστηματικής βιοψίας ήπατος καθιστούν δύσκολες τις επιδημιολογικές μελέτες της λιπώδους νόσου του ήπατος. Βασιζόμενοι κυρίως σε απεικονιστικές τεχνικές, ιδιαίτερα στο υπερηχογράφημα, ο επιπολασμός της λιπώδους διήθησης στο γενικό πληθυσμό κυμαίνεται από 9% έως 30% στις διάφορες χώρες.

Ο επιπολασμός της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας, η διάγνωση της οποίας προϋποθέτει βιοψία ήπατος, εκτιμάται μεταξύ 2% και 7% του γενικού πληθυσμού. Στην Ελλάδα, η λιπώδης νόσος του ήπατος εμφανίζεται σε ποσοστό 15% έως 20%, με μελέτες σε αιμοδότες να καταγράφουν επιπολασμό 17,6%.

Σε άτομα με δείκτη μάζας σώματος άνω των 35 Kg/m2, ο επιπολασμός της απλής στεάτωσης φθάνει το 76%, της στεατοηπατίτιδας το 23% και της κίρρωσης το 6%. Παράλληλα, σε διαβητικούς ασθενείς η ηπατική στεάτωση ανιχνεύεται σε ποσοστό 40% έως 70%.

Στον παιδικό πληθυσμό, μελέτες καταγράφουν ποσοστό μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος περίπου 3%, ενώ σε παχύσαρκα παιδιά το ποσοστό ξεπερνά το 50%. Τα στοιχεία αυτά αναδεικνύουν το μέγεθος του προβλήματος, η σοβαρότητα του οποίου εξαρτάται από την παρουσία ή όχι στεατοηπατίτιδας, που χαρακτηρίζεται από φλεγμονή, ίνωση και αυξημένες τρανσαμινάσες.

Η μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα εξελίσσεται σε κίρρωση σε ποσοστό 15% έως 20%, ενώ δεν είναι σπάνια η ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκίνου.


Παράγοντες κινδύνου που προκαλούν τη λιπώδη νόσο

Ο κυριότερος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη της λιπώδους νόσου του ήπατος είναι η παχυσαρκία, πιθανώς μέσω της ανάπτυξης αντίστασης στην ινσουλίνη. Στην ιταλική μελέτη Dionysos, ο επιπολασμός βρέθηκε σε ποσοστά 94% σε παχύσαρκα άτομα, 67% σε υπέρβαρα και 24,5% σε άτομα φυσιολογικού βάρους.

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου ΙΙ αποτελεί επιβαρυντικό παράγοντα για την εμφάνιση της νόσου. Γενετικοί παράγοντες φαίνεται να διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο, καθώς επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν αυξημένη επίπτωση σε πρώτου βαθμού συγγενείς ασθενών, ενώ παρατηρούνται σημαντικές φυλετικές διαφορές.

Πειραματικές ενδείξεις συσχέτισης διαιτητικών συνηθειών με την ανάπτυξη της νόσου, μέσω πιθανών αλλαγών στην ευαισθησία στην ινσουλίνη και στο μεταγευματικό μεταβολισμό των τριγλυκεριδίων, δεν έχουν επαληθευθεί επαρκώς από κλινικές μελέτες.


Διαγνωστική προσέγγιση και μέθοδοι

Η διάγνωση της απλής λιπώδους διήθησης του ήπατος, όταν αφορά ποσοστό άνω του 5% των ηπατοκυττάρων, πραγματοποιείται σχετικά εύκολα με απεικονιστικές μεθόδους. Το υπερηχογράφημα αποτελεί την πιο εύχρηστη τεχνική σε σχέση με την αξονική ή τη μαγνητική τομογραφία.

Για τη διάγνωση της στεατοηπατίτιδας, η πιο αξιόπιστη μέθοδος παραμένει η βιοψία ήπατος. Η χρήση του δείκτη NAS, που προκύπτει από το άθροισμα της ημιποσοτικής εκτίμησης της στεάτωσης, της λοβιδιακής φλεγμονής και της ηπατοκυτταρικής εξοίδησης, δεν τυγχάνει ευρείας αποδοχής.

Από τους διάφορους δείκτες ηπατικής ίνωσης, η ελαστογραφία αποτελεί τον πιο αξιόπιστο και χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο τόσο για την αρχική εκτίμηση όσο και για την παρακολούθηση της εξέλιξης της ίνωσης.

Τα αντιπυρηνικά αντισώματα σε χαμηλό τίτλο μπορούν να ανιχνευθούν στο ένα τρίτο των περιπτώσεων, χωρίς όμως να φαίνεται να έχουν παθογενετικό ενδιαφέρον. Ασθενείς με τίτλους άνω του 1/160 χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης με βιοψία ήπατος. Ελαφρά αυξημένη φερριτίνη συνδέεται με την παρουσία του μεταβολικού συνδρόμου.

Στον διαγνωστικό αλγόριθμο πρέπει να συμπεριληφθεί ο αποκλεισμός της χρόνιας ηπατίτιδας Β και C, της νόσου του Wilson και της ανεπάρκειας α1 αντιθρυψίνης. Ιδιαίτερη σημασία απαιτεί η προσεκτική λήψη ιατρικού ιστορικού, καθώς αρκετά φάρμακα όπως η ταμοξιφαίνη, η μεθοτρεξάτη και η αμιοδαρόνη μπορούν να προκαλέσουν ηπατική στεάτωση.

Αξίζει να τονιστεί η στενή σχέση μεταξύ λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας C και στεάτωσης, που παρατηρείται σε αυξημένη συχνότητα 55% σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C, έναντι 20% έως 30% στο γενικό πληθυσμό. Επιδημιολογικά στοιχεία δείχνουν ότι ασθενείς με χρόνια λοίμωξη παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αντίστασης στην ινσουλίνη και σακχαρώδη διαβήτη, που κυμαίνεται από 21% έως 50%.


Πώς προκαλείται η λιπώδης νόσος του ήπατος

Η παθογένεια της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος δεν είναι πλήρως διευκρινισμένη. Πρωταρχικό ρόλο διαδραματίζει η αντίσταση στην ινσουλίνη, κύριο χαρακτηριστικό του μεταβολικού συνδρόμου, του οποίου η συσχέτιση με τη νόσο αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο.

Το μεταβολικό σύνδρομο, που πρωτοπεριγράφηκε πριν από δύο δεκαετίες, χαρακτηρίζεται από σημαντικές μεταβολικές διαταραχές. Πέραν της αντίστασης στην ινσουλίνη, συνυπάρχουν παχυσαρκία ιδιαίτερα κοιλιακή, σακχαρώδης διαβήτης τύπου ΙΙ, υπέρταση και δυσλιπιδαιμία με υψηλά τριγλυκερίδια και χαμηλή HDL.

Ποσοστό περίπου 90% των ασθενών με λιπώδη νόσο του ήπατος έχει τουλάχιστον ένα χαρακτηριστικό στοιχείο του μεταβολικού συνδρόμου, ενώ στο ένα τρίτο των ασθενών αναγνωρίζεται το πλήρες φάσμα του συνδρόμου. Έτσι, σήμερα η νόσος θεωρείται ότι αποτελεί την ηπατική εκδήλωση του μεταβολικού συνδρόμου.

Η στεάτωση ή λιπώδης διήθηση του ήπατος χαρακτηρίζεται από συσσώρευση λιπιδίων, ειδικότερα τριγλυκεριδίων, στα ηπατοκύτταρα. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, σε κατάσταση νηστείας στο λιπώδη ιστό ενεργοποιείται η λιποπρωτεϊνική κινάση, η οποία υδρολύει τα αποθηκευμένα τριγλυκερίδια και με τα παραγόμενα ελεύθερα λιπαρά οξέα προσφέρει ενέργεια στον οργανισμό.

Μεταγευματικά η εκκρινόμενη ινσουλίνη αναστέλλει τη δράση της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης, αφού η απαιτούμενη ενέργεια προκύπτει από το μεταβολισμό των υδατανθράκων. Σε παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη η δράση της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης δεν αναστέλλεται, η λιπόλυση δεν καταστέλλεται επαρκώς, με συνέπεια τη συνεχώς αυξημένη παραγωγή και την αυξημένη κυκλοφορία λιπαρών οξέων, τα οποία μέσω της πυλαίας φθάνουν στο ήπαρ, αποτελώντας τον πρωταρχικό μηχανισμό δημιουργίας στεάτωσης στα ηπατοκύτταρα.



Η θεωρία των δύο πληγμάτων

Οι ερευνητές Day και James πρότειναν το 1998 την υπόθεση των δύο πληγμάτων για την ερμηνεία της απλής στεάτωσης του ήπατος και της εξέλιξης σε φλεγμονή, ίνωση και κίρρωση.

Για το πρώτο πλήγμα, πρωταρχική διαταραχή είναι η συσσώρευση λίπους στα ηπατοκύτταρα από αυξημένη πρόσληψη λιπαρών οξέων, είτε από την κυκλοφορία είτε από de novo σύνθεση, σε συνδυασμό με μειωμένο μεταβολισμό τους μέσω β οξείδωσης ή αποβολής τους με τη μορφή VLDL.

Στο φυσιολογικό ηπατοκύτταρο τα εισερχόμενα ελεύθερα χολικά οξέα ή τα de novo παραγόμενα είτε υφίστανται εστεροποίηση που οδηγεί σε παραγωγή τριγλυκεριδίων, μέρος των οποίων εξέρχεται ως πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες, είτε οξειδώνονται κυρίως στα μιτοχόνδρια.

Σε ασθενείς με λιπώδη νόσο του ήπατος, τα αυξημένα επίπεδα λιπιδίων κυρίως ως τριγλυκερίδια μέσα στο ηπατοκύτταρο είναι αποτέλεσμα διαταραχής της ισορροπίας μεταξύ των ενζυμικών συστημάτων που προάγουν την πρόσληψη και σύνθεση λιπαρών οξέων και εκείνων που προάγουν την οξείδωση και την έξοδό τους.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη οδηγεί στη συσσώρευση λίπους στα ηπατοκύτταρα μέσω της λιπόλυσης, που αυξάνει την ποσότητα των ελεύθερων λιπαρών οξέων στην κυκλοφορία ιδιαίτερα στην πυλαία από τον κοιλιακό λιπώδη ιστό, και της δημιουργούμενης υπερινσουλιναιμίας.

Η αυξημένη πρόσληψη ελεύθερων λιπαρών οξέων οδηγεί σε υπερφόρτωση της μιτοχονδριακής β οξείδωσης, με συνέπεια τη συσσώρευση λιπαρών οξέων στο ηπατοκύτταρο. Από την άλλη πλευρά, η υπερινσουλιναιμία που παράγεται λόγω αντίστασης στην ινσουλίνη αυξάνει τη σύνθεση λιπαρών οξέων στα ηπατοκύτταρα, αυξάνοντας τη γλυκόλυση, και ευνοεί τη συσσώρευση τριγλυκεριδίων επειδή ελαττώνει την ηπατική παραγωγή απολιποπρωτεΐνης Β 100.

Για τη δημιουργία στεατοηπατίτιδας απαιτείται και δεύτερο πλήγμα, που προέρχεται από τα συσσωρευμένα εντός του ηπατοκυττάρου ελεύθερα λιπαρά οξέα, τα οποία αποτελούν υπόστρωμα αλλά και επαγωγέα των μικροσωμιακών λιποξυγενασών κυττοχρώματος P 450 E1 και 4 Α. Το επίπεδο αυτών αυξάνεται στο ήπαρ ασθενών με στεατοηπατίτιδα και πιθανότατα συντελούν στην υπερπαραγωγή ηπατοτοξικών ελεύθερων ριζών οξυγόνου, ικανών να οδηγήσουν σε υπεροξείδωση των λιπιδίων της ηπατοκυτταρικής μεμβράνης.

Επιπλέον, στροφή προς τη β οξείδωση των ελεύθερων χολικών οξέων, επί προϋπάρχουσας μειονεκτικότητας στη μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφορυλίωση, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό αυξημένων ποσοτήτων τοξικών ελεύθερων ριζών, την ηπατοκυτταρική βλάβη και την ίνωση.

Εφόσον με τους παραπάνω μηχανισμούς έχει εγκατασταθεί ηπατική στεάτωση, άλλοι παράγοντες όπως η υπεροξείδωση των λιπιδίων, η δημιουργία ελεύθερων ριζών οξυγόνου, τα άφθονα λιπαρά οξέα και το οξειδωτικό stress επιφέρουν δεύτερο πλήγμα που οδηγεί σε φλεγμονή, νέκρωση και ίνωση.

Πολλοί ερευνητές υποστηρίζουν ότι, πέραν της παρουσίας αντίστασης στην ινσουλίνη, η ανάπτυξη σοβαρής ηπατοκυτταρικής βλάβης απαιτεί την ύπαρξη και άλλων παραγόντων που συντελούν στη δημιουργία οξειδωτικού stress, όπως η μεγάλη ελάττωση των αντιοξειδωτικών ενζύμων, ο αυξημένος σίδηρος στο ήπαρ, η λεπτίνη που αποτελεί προφλεγμονώδη κυτταροκίνη, η αδιπονεκτίνη που ελαττώνεται στην παχυσαρκία, η ανάπτυξη βακτηριδίων στο έντερο και ο TNF a που παίζει σημαντικό ρόλο στη δημιουργία φλεγμονής και ίνωσης.


Θεραπευτική αντιμετώπιση και στρατηγικές

Το θεραπευτικό οπλοστάσιο για την αντιμετώπιση της λιπώδους νόσου του ήπατος συνεχώς εμπλουτίζεται, χωρίς βέβαια να υπάρχει ακόμα αποτελεσματική θεραπεία για τους κύριους στόχους, δηλαδή τη βελτίωση της αντίστασης στην ινσουλίνη και τη μείωση του φλεγμονώδους μικροπεριβάλλοντος, ώστε να προληφθεί ή να καθυστερήσει η ανάπτυξη στεατοηπατίτιδας.

Υπό τις συνθήκες απουσίας ειδικής θεραπείας, η προσπάθεια εστιάζεται στην αντιμετώπιση των παραμέτρων του μεταβολικού συνδρόμου, δηλαδή της παχυσαρκίας, της δυσλιπιδαιμίας και του σακχαρώδη διαβήτη.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη, η οποία διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στη δημιουργία της νόσου και ιδιαίτερα της μορφής που κυρίως απαιτεί θεραπεία, είναι ένας σημαντικός στόχος της θεραπευτικής αντιμετώπισης. Η προσέγγισή του είναι δυνατή με τρεις τρόπους: απώλεια βάρους, χειρουργική παρέμβαση και φαρμακευτικές ουσίες.

Προτείνεται απώλεια βάρους 10% ως αρχικός στόχος, εάν ο δείκτης μάζας σώματος είναι μεγαλύτερος από 25 Kg/m2. Η απώλεια δεν πρέπει να είναι ταχεία, όχι περισσότερο από ένα κιλό την εβδομάδα, γιατί μπορεί έτσι να προκληθεί επιδείνωση της στεατοηπατίτιδας από την απελευθέρωση μεγάλης ποσότητας ελεύθερων χολικών οξέων από το λιπώδη ιστό.

Προτείνεται δίαιτα φτωχή σε υδατάνθρακες και κεκορεσμένα λίπη, πλούσια σε φρούτα και λαχανικά, σε συνδυασμό με μέτριας έντασης αερόβια άσκηση 30 έως 40 λεπτά, 5 έως 7 φορές εβδομαδιαίως. Η μεταβολισμική χειρουργική αποτελεί καλή επιλογή για άτομα με κακοήθη παχυσαρκία.

Ουσίες που τροποποιούν την ευαισθησία στην ινσουλίνη αξιολογούνται εντατικά τα τελευταία χρόνια όσον αφορά στην ασφάλειά τους και στην ικανότητά τους να προκαλούν ιστολογική βελτίωση, δηλαδή βελτίωση της φλεγμονής και της ίνωσης.

Μια ομάδα τέτοιων ουσιών είναι οι θειαζολιδινεδιόνες. Είναι αγωνιστές του peroxisome proliferator activated receptor γ και βελτιώνουν σημαντικά την ευαισθησία στην ινσουλίνη, ενώ διαθέτουν επίσης αντιφλεγμονώδη και αντιινωτική δράση. Η τρογλιταζόνη ήταν το πρώτο σκεύασμα που δοκιμάστηκε, αλλά αποσύρθηκε λόγω σοβαρής ηπατοτοξικότητας.

Οι δεύτερης γενιάς θειαζολιδινεδιόνες, δηλαδή η πιογλιταζόνη και η ροσιγλιταζόνη, έχουν δοκιμασθεί σε ασθενείς με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα με ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Η πιογλιταζόνη χορηγούμενη σε δόση 30 mg ημερησίως για 48 εβδομάδες πέτυχε σημαντική μείωση των τρανσαμινασών, με επίτευξη φυσιολογικών τιμών στο 72% των ασθενών. Η ιστολογική εξέταση του ήπατος έδειξε σημαντική μείωση της στεάτωσης, της ηπατοκυτταρικής βλάβης, της φλεγμονής και της ίνωσης.

Η μετφορμίνη δρα μειώνοντας την ηπατική παραγωγή γλυκόζης και αυξάνοντας την πρόσληψή της από τους σκελετικούς μυς. Αυξάνει την οξείδωση των λιπαρών οξέων και καταστέλλει τη λιπογένεση. Επίσης, μειώνει την υπερινσουλιναιμία και βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη χωρίς τον κίνδυνο της υπογλυκαιμίας. Μικρές μελέτες έχουν δείξει ικανοποιητικά αποτελέσματα της μετφορμίνης, απαιτούνται όμως μεγαλύτερες πριν θεωρηθεί αποδεκτή θεραπεία.

Φαίνεται ότι τα φάρμακα που βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη είναι υποσχόμενα στην αντιμετώπιση των ασθενών με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. Ξεκάθαρα, όμως, χρειάζονται περισσότερες προοπτικές, συγκριτικές μελέτες με ικανό αριθμό ασθενών και μακρόχρονη παρακολούθηση για να τεκμηριωθούν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια αυτών των φαρμάκων.

Τονίσθηκε ιδιαίτερα η σημασία του οξειδωτικού stress για τη δημιουργία της στεατοηπατίτιδας. Οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες της βιταμίνης Ε προκύπτουν από την ευκολία να χορηγεί υδρογόνο που αδρανοποιεί τις ελεύθερες ρίζες και προλαβαίνει την υπεροξείδωση του λίπους. Η θεραπευτική αξία της βιταμίνης Ε δοκιμάζεται σε μεγάλη πολυκεντρική μελέτη.

Η βεταΐνη, ένας μεταβολίτης της χολίνης, δοκιμάζεται προς την ίδια κατεύθυνση. Επίσης, δοκιμάζεται η πεντοξυφιλλίνη, η οποία αναστέλλει τη δράση του TNF a. Από όλα τα φάρμακα που μελετώνται για τη θεραπεία της λιπώδους νόσου του ήπατος, περισσότερο αποδεκτό φαίνεται να είναι το ουρσοδεοξυχολικό οξύ, ένας κυτταροπροστατευτικός παράγοντας ο οποίος ασκεί τη δράση του μέσω της προστασίας και πρόληψης των βλαβών στις μεμβράνες.

Το ουρσοδεοξυχολικό οξύ χορηγείται ήδη ως θεραπεία εκλογής σε άλλες χρόνιες ηπατοπάθειες, με πολύ καλά αποτελέσματα και χωρίς ιδιαίτερες παρενέργειες. Με βάση όσα αναφέρθηκαν, οι οδηγίες σήμερα προς τους ασθενείς με λιπώδη νόσο του ήπατος θα πρέπει να εστιάζονται κυρίως σε αλλαγή του τρόπου ζωής με δίαιτα και άσκηση, ενώ η χορήγηση φαρμάκων χρειάζεται να γίνεται με προσοχή και υπό συνεχή παρακολούθηση.